Depuis l'époque néolithique jusqu'à nos jours, d'importantes villes prospèrent aux frontières de la municipalité d'Alexandroupolis, et la région développe une culture unique.

Le lieu habité par les anciens Cicones, où l'on trouve tous les types courants de monuments mégalithiques (acropoles fortifiées, sanctuaires en plein air pour le culte du soleil et des étoiles, peintures rupestres anthropomorphes), a ensuite été colonisé par des colons de Samothrace qui ont fondé la Pérée samothracienne, avec des villes importantes telles que Mésèmbrie, Zone et Salé.

La ville de Salé correspond à l'actuelle Alexandroupolis, et à l'époque romaine, la région était un lieu de stationnement et d'échange de chevaux. La ville de l'ancien Doriskos était un nœud stratégique pour les armées de Darius, Xerxès, Philippe et Alexandre, reliant l'Asie au reste de la Grèce. Doriskos est mentionnée même dans les premières années de l'Empire romain. On pense que l'empereur romain Trajan, en la pillant, l'a détruite pour créer Trajanopolis, la nouvelle ville dominante. L'organisation du réseau routier de la Via Egnatia offre la possibilité à des villes importantes (Trajanopolis, Vira, Makri) et à des complexes monastiques (Panagia Kosmosotira à Feres, temple des Saints Théodores), protégés par de puissantes installations militaires (châteaux de Potamos ou Avanta), de prospérer pendant la période byzantine. La région joue un rôle important car elle est voisine directe de Constantinople.

Pour des raisons qui n'ont pas encore été clarifiées, les villes de Salé, Zone, Drusa et Serreio ont été détruites à un moment donné, nivelées et effacées des écrits de descriptions. L'endroit est devenu une forêt interminable, principalement de chênes. Cette forêt, que les habitants des régions environnantes appelaient Dede-Agach, était administrée par trois seigneurs féodaux turcs qui avaient des milliers d'acres pour la culture et le pâturage.

Après la guerre russo-turque, les pêcheurs de Aïnos, Makri et Maronia ont formé un petit peuplement, la future Alexandroupolis, qui a grandi progressivement et s'est rapidement développée avec la construction du chemin de fer. Le peuplement a commencé dans les années 1850, et au cours des décennies suivantes, avec l'arrivée des Russes, un plan urbain a été conçu pour la zone côtière, de l'avenue principale à la mer.

Pendant les guerres balkaniques, Dedeagach est passé des mains des Ottomans aux Bulgares, mais après le traité de Neuilly et une administration interalliée temporaire, la région a été incorporée à la Grèce le 14 mai 1920. Après la catastrophe de l'Asie Mineure et l'échange de populations, de nombreux réfugiés de Thrace du Nord (Thrace orientale), de Thrace orientale et d'Asie Mineure ont trouvé refuge dans la région. Pendant la Seconde Guerre mondiale, Alexandroupolis a été sous occupation bulgare pendant 3 ans (1941-1944). La fin de la guerre a marqué le début du développement économique, démographique et culturel de la ville.

Aujourd'hui, Alexandroupolis connaît un développement économique rapide avec l'Egnatia Odos, l'aéroport, le port et la gare comme moteurs, et offre une haute qualité de vie avec un équilibre environnemental et une activité culturelle intense. En 2011, selon le programme "Kallikratis", les anciennes municipalités d'Alexandroupolis, de Trajanopolis et de Feres ont été fusionnées pour créer la nouvelle municipalité d'Alexandroupolis, avec une superficie de 1 217 kilomètres carrés, basée à Alexandroupolis et ayant Feres comme siège historique.